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          動物研究所王皓毅團隊報道BATF缺失可提高CAR-T細胞抗腫瘤活性

            T細胞在抗原的持續刺激下會逐漸喪失對腫瘤細胞的殺傷能力,同時伴隨著多種抑制性受體的上調,增殖分化能力的下降,轉錄組和表觀遺傳組的重塑等,這種現象被稱為T細胞耗竭。T細胞耗竭最初在慢性病毒感染環境中發現,后來在腫瘤病人中也發現了這一現象。T細胞耗竭是CAR-T等T細胞免疫療法攻克實體腫瘤的主要障礙之一,進一步理解和調控這一過程是提高基于T細胞的免疫治療臨床效果的關鍵。

            2022年10月13日,中國科學院動物研究所、干細胞與生殖生物學國家重點實驗室、北京干細胞與再生醫學研究院王皓毅團隊在Cancer Cell上發表題為Depletion of BATF in CAR-T cells enhances antitumor activity by inducing resistance against exhaustion and formation of central memory cells的最新研究成果。首先,為了更好的研究T細胞耗竭過程與機制,該研究通過降低CAR-T細胞與腫瘤細胞的比例并延長共培養,在體外獲得具有典型耗竭特征的人原代CAR-T細胞耗竭模型。為了發現新的T細胞耗竭調控因子,該研究基于這一模型進行了候選基因的篩選,發現敲除轉錄因子BATF可以顯著提高CAR-T細胞的體內、外抗腫瘤活性。后續的機制研究中發現,BATF直接靶向結合耗竭相關的多個關鍵基因并上調其表達,同時BATF靶向并調控效應及記憶T細胞相關基因的表達。因此,敲除BATF在提高CAR-T細胞抵抗耗竭能力的同時使得CAR-T細胞產生更多的中央記憶細胞亞群,進而提高了CAR-T細胞治療實體瘤的效果。

            近年來,已有多項研究表明多種轉錄因子參與調控T細胞耗竭過程,如TOX,NR4A,c-jun等。對于轉錄因子BATF,其在T細胞耗竭中的作用頗有爭議,在以往的研究中報道了不同的結論。一方面,有研究稱PD-1通過上調BATF的表達而導致T細胞耗竭,也有研究表明CAR-T細胞敲除BATF提高了效應因子IL-2及IFNγ的分泌;而另一方面,有研究發現BATF的缺失降低了T細胞分泌IFNγ及增殖的能力。同時,也有研究認為BATF可以阻斷CAR-T細胞的耗竭,過表達BATF使CAR-T細胞具有更強的增值能力和腫瘤殺傷能力,并產生長期的腫瘤抑制效果。這些看似相反的結論,使團隊更加有興趣去解析清楚BATF到底是如何調控T細胞耗竭的。

            為了進一步驗證BATF的功能,該研究進行了更為深入細致的研究。通過在人的6種不同CAR-T細胞及小鼠的OT-1 T細胞中進行BATF的敲除和過表達,在不同耗竭誘導的條件下,該研究均發現BATF敲除可以提高CAR-T/OT-1 T細胞抗腫瘤活性,而BATF過表達則降低了CAR-T/OT-1 T細胞的殺傷能力。進一步分析發現BATF在不同的CAR-T細胞耗竭情況下發揮的作用是不同的,隨著耗竭程度的加深(效靶比的降低或者腫瘤刺激輪次的增加),BATF對CAR-T細胞功能的影響越來越顯著。同時該研究也發現BATF直接結合和上調一系列與細胞增殖有關的基因,因此,在非耗竭的實驗條件下,BATF的過表達可以促進T細胞增殖,因此在整體上增強了其功能。但是在引發T細胞嚴重耗竭的實驗條件下,BATF促進耗竭的功能就起了主導作用。因此,該研究的數據很好的說明了為什么前期的研究會得出關于BATF功能相反的結論。

            作為一個轉錄調控因子,該研究表明BATF特異性的結合在T細胞耗竭、增殖、以及亞型分化相關的基因上并調控其表達,體現出多方面的功能?;蚩偸窃谂c其作用環境相互作用中發揮功能的,因此當研究和闡釋一個基因的功能的時候,選擇不同的實驗條件很可能會得出不同的結論。該研究認為,在大多數情況下浸潤至腫瘤的CAR-T細胞會處于耗竭的狀態,因此該研究建立的人原代CAR-T細胞體外耗竭模型是研究耗竭相關基因功能和機制的理想工具。

            綜上所述,研究發現轉錄因子BATF在CAR-T細胞耗竭過程中發揮著重要作用,敲除BATF可以提高CAR-T細胞的抗耗竭能力及形成中央記憶細胞的能力,從而產生持久有效的抗腫瘤效果。BATF缺失的CAR-T細胞在未來的臨床應用中具有持久性和有效性的優勢。

            中國科學院動物研究所博士研究生張興穎,張晨澤及碩士研究生喬苗苗為論文共同第一作者。中國科學院動物研究所、干細胞與生殖生物學國家重點實驗室、北京干細胞與再生醫學研究院王皓毅研究員為本文的通訊作者。

          圖1 BATF在CAR-T細胞耗竭誘導條件下的功能

            原文鏈接:https://doi.org/10.1016/j.ccell.2022.09.013

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